Uno studio di Novartis dimostra che Zykadia™ (ceritinib) ha ridotto l’estensione dei tumori nella maggior parte dei pazienti con NSCLC ALK+ (carcinoma polmonare non a piccole cellule positivo per ALK [chinasi del linfoma anaplastico]), indipendentemente dal precedente trattamento per ALK
 
Ceritinib ha ottenuto un tasso complessivo di risposta del 58,5%, con una sopravvivenza mediana libera da progressione di 8,2 mesi.

Risultati simili sono stati osservati nei pazienti che avevano iniziato lo studio con metastasi cerebrali, in risposta a una delle sfide più impegnative nell’ambito del trattamento del NSCLC ALK+

Ceritinib è l’unica terapia approvata dalla FDA per i pazienti con NSCLC ALK+ metastatico che hanno manifestato progressione della malattia o che sono intolleranti a crizotinib

Origgio, 4 giugno 2014 – Novartis ha annunciato oggi i dati che dimostrano che ceritinib (precedentemente noto come LDK378) ha ridotto l’estensione dei tumori nei pazienti con NSCLC ALK+ (carcinoma polmonare non a piccole cellule positivo per ALK [chinasi del linfoma anaplastico]), compresi quelli che avevano già ricevuto un trattamento preliminare con un inibitore di ALK e quelli che lo ricevevano per la prima volta. Sono stati osservati risultati anche nei pazienti con NSCLC ALK+ che erano entrati nello studio con metastasi cerebrali.

Lo studio è stato presentato al 50° Meeting Annuale della American Society of Clinical Oncology (ASCO) a Chicago.
«Ceritinib ha dimostrato un elevato livello di attività nei pazienti con NSCLC ALK+, a prescindere dal fatto che fossero stati precedentemente trattati o meno con un inibitore di ALK», ha dichiarato il responsabile della ricerca Dong-Wan Kim, MD, PhD, del Seoul National University Hospital. «Un altro risultato degno di nota in questa popolazione di studio è che ceritinib ha dimostrato di essere attivo sui pazienti nei quali il tumore aveva dato metastasi al cervello, una condizione che attualmente rappresenta una delle sfide più impegnative nell’ambito del trattamento del NCSLC ALK+».

In una popolazione complessiva di 246 pazienti con NSCLC, ceritinib ha ottenuto un tasso di risposta globale (ORR [overall response rate]) del 58,5% e una sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS [progression-free survival]) di 8,2 mesi. Di questi, 124 pazienti sono entrati nello studio con metastasi cerebrali e hanno ottenuto un ORR del 54,0% e una PFS mediana di 6,9 mesi. Gli eventi avversi più comuni, verificatisi in oltre la metà dei pazienti, sono stati diarrea, nausea, vomito, dolori addominali e affaticamento.

Il 2-7% circa dei pazienti con NSCLC è portatore del riarrangiamento del gene ALK, che causa la crescita del tumore3. Questi pazienti sono candidati al trattamento con un inibitore di ALK mirato. I pazienti con NSCLC ALK+ sono spesso più giovani della media dei pazienti con NSCLC, e in molti casi non hanno mai fumato.

«Ci incoraggia il fatto che ceritinib abbia dimostrato un’attività uniforme e continua anche in base all’analisi dei dati provenienti da altri pazienti con un follow-up più lungo: questo supporta ulteriormente il potenziale di ceritinib nel cambiare la vita dei pazienti con NSCLC ALK+», ha dichiarato Alessandro Riva, MD, Presidente ad interim di Novartis Oncology e Global Head di Oncology Development and Medical Affairs. «La recente approvazione di ceritinib da parte della FDA ha introdotto una nuova e importante opzione terapeutica per i pazienti statunitensi e siamo lieti di poter collaborare con le autorità regolatorie di tutto il mondo allo scopo di rendere disponibile ceritinib a un numero ancora più vasto di pazienti».

Lo studio presentato al meeting ASCO è servito come base per l’approvazione di ceritinib da parte della US Food and Drug Administration (FDA), che è stata annunciata nell’aprile 2014 e che ha fatto seguito alla designazione, da parte della stessa FDA, di “Terapia Fortemente Innovativa” (Breakthrough Therapy), formulata meno di tre anni e mezzo dopo l’arruolamento del primo paziente negli studi clinici. Ulteriori revisioni regolatorie sono attualmente in corso nell’Unione Europea, in Argentina e in Svizzera.
 

In questo studio di Fase I a singolo braccio, i 246 pazienti con NSCLC ALK+ hanno ricevuto ceritinib 750 mg al giorno e hanno avuto un follow-up durato in media 7 mesi. Di questi, 166 (67%) avevano ricevuto almeno due terapie precedenti e 163 (66%) erano stati precedentemente trattati con un inibitore di ALK. I risultati dello studio hanno dimostrato che i pazienti trattati con ceritinib hanno ottenuto un ORR del 58,5% [IC 95%, 52,1-64,8%] e una PFS mediana di 8,2 mesi [IC 95%, 6,7-10,1 mesi]. La durata mediana della risposta è stata di 9,7 mesi [IC 95%, 7,0-11,4 mesi], con un tempo mediano alla prima risposta di 6 settimane dopo l’inizio del trattamento.

Tra i 163 pazienti trattati con ceritinib 750 mg al giorno che erano stati trattati in precedenza con l’inibitore di ALK crizotinib, comunemente prescritto, l’ORR è stato del 54,6% [IC 95%, 46,6-62,4%] e la PFS di 6,9 mesi [IC 95%, 5,4-8,4 mesi]. Negli 83 pazienti che non avevano ricevuto alcun precedente trattamento con un inibitore di ALK, l’ORR è stata del 66,3% [IC 95%, 55,1-76,3%] e la PFS non è stata raggiunta (NR) alla data di cutoff , poiché la maggior parte dei pazienti era ancora in corso di trattamento con ceritinib.

Nei 124 pazienti che avevano iniziato lo studio con metastasi cerebrali, ceritinib ha ottenuto un ORR del 54,0% [IC 95%, 44,9-63,0%] e una PFS mediana di 6,9 mesi [IC 95%, 5,4-8,4 mesi]. È stata osservata una riduzione dell’estensione del tumore nel 50,0% dei pazienti [49 su 98; IC 95%, 39,7-60,3%] con metastasi cerebrali che avevano ricevuto una precedente terapia con un inibitore di ALK, mentre il 69,2% dei pazienti [18 su 26; IC 95%, 48,2-85,7%] con metastasi cerebrali che non erano stati trattati in precedenza con un inibitore di ALK ha ottenuto una riduzione dell’estensione del tumore dopo il trattamento con ceritinib.

L’interruzione del trattamento a causa di eventi avversi si è verificata nel 10% dei pazienti.
Tra i 255 pazienti trattati con ceritinib, inclusi 246 pazienti con NSCLC e nove pazienti con altri tipi di tumore, 150 (59%) hanno richiesto almeno una riduzione della dose. Gli eventi avversi più frequenti (incidenza >50%) tra i 255 pazienti sono stati diarrea (86%), nausea (80%), vomito (60%), dolore addominale (54%) e affaticamento (52%). Le anomalie di laboratorio più comuni (incidenza >50%) sono state la riduzione dei livelli di emoglobina (84%) e l’aumento dei livelli di ALT (80%), AST (75%) e creatinina (58%). Le anomalie di laboratorio di grado 3-4 più comuni (incidenza >10%) sono state l’aumento dei livelli di ALT (27%), di AST (13%) e di glucosio (13%).

Questo studio fa parte del programma Novartis di sperimentazioni cliniche in corso in questa popolazione di pazienti. Attualmente sono in corso, in oltre 300 centri disseminati in più di 30 Paesi nel mondo, diverse sperimentazioni cliniche di primaria importanza per valutare il trattamento con ceritinib. Al momento, due studi clinici di Fase II a braccio singolo (identificatori di www.clinicaltrials.gov NCT01685060 e NCT01685138) su pazienti con NSCLC ALK+ trattati in precedenza e mai trattati hanno completato l’arruolamento e sono in corso di svolgimento. Inoltre, sono in corso anche due studi clinici di Fase III (identificatori di www.clinicaltrials.gov NCT01828099 e NCT01828112), che stanno reclutando attivamente soggetti in tutto il mondo per confrontare ceritinib con la chemioterapia5,6,7,8.
 
Ceritinib
Ceritinib è indicato negli Stati Uniti per il trattamento dei pazienti con NSCLC metastatico ALK+ che hanno manifestato progressione della malattia o che sono intolleranti a crizotinib. Questa indicazione è stata approvata con procedura accelerata, sulla base del tasso di risposta e della durata della risposta stessa. Non è stato stabilito un miglioramento della sopravvivenza o dei sintomi correlati alla malattia. L’approvazione per questa indicazione potrebbe essere subordinata alla verifica e alla descrizione del beneficio clinico negli studi clinici confermativi.

Ceritinib è un farmaco di prescrizione approvato dalla FDA, attualmente disponibile solo negli Stati Uniti, in un certo numero di farmacie specializzate. Fuori dagli Stati Uniti, ceritinib (LDK378) è un medicinale sperimentale e non è stato approvato dalle autorità regolatorie.