All’EULAR, in corso a Parigi,Bristol-Myers Squibb ha diffuso i primi dati di uno studio di Fase IIIb sull’Artrite Reumatoide che dimostrano che abatacept, modulatore selettivo della co-stimolazione delle cellule T, associato a MTX, ha raggiunto a 12 mesi tassi di remissione misurata in base al DAS (DAS28-PCR <2,6) più elevati rispetto al trattamento con il solo MTX, attuale standard di cura, nei pazienti con Artrite Reumatoide attiva in fase iniziale naïve ai biologici.

In questo studio, denominato AVERT, un endpoint co-primario ha valutato il mantenimento della remissione dopo sospensione di tutta la terapia farmacologica per l’Artrite Reumatoide, cioè di abatacept, MTX e steroidi. Dopo la sospensione del trattamento a 12 mesi, un numero piccolo ma significativamente maggiore di pazienti trattati con abatacept più MTX ha mantenuto la remissione ad ulteriori 6 mesi rispetto al gruppo di pazienti in terapia con il solo MTX.

Abataceptè risultato ben tollerato dai pazienti coinvolti nello studio. In particolare, gli eventiavversi seri, le infezioni seriee l’interruzione del trattamento per eventiavversi seri sono risultati comparabili rispetto ai pazienti trattati conMTX.

«La remissione dei sintomi clinici e del danno anatomico articolare è un obiettivo importante e raggiungibile nella gestione dell’Artrite Reumatoide, soprattutto nella fase iniziale della malattia», ha dichiarato Paul Emery, M.D., Arthritis Research UK Professor of Rheumatology and Head of the Academic Division of Musculoskeletal Disease, Leeds Institute of Molecular Medicine, University of Leeds, Regno Unito. «I dati dello studio AVERT dimostrano che i pazienti trattati con abatacept più MTX hanno raggiunto tassi di remissione più elevati rispetto al trattamento con il solo MTX. Il dato interessante è che questo beneficio è stato mantenuto in alcuni pazienti anche dopo la sospensione del trattamento per l’Artrite Reumatoide.»

«Questi dati che dimostrano tassi di remissione più elevati e un profilo di sicurezza simile per abatacept più MTX rispetto al solo MTX, uniti agli elementi emersi nella fase di sospensione della terapia, supportano l’uso di abatacept come biologico di prima linea per i pazienti affetti da Artrite Reumatoide»ha dichiarato Michael Giordano, Senior Vice President, Head of Development, Oncology and Immunology, Bristol-Myers Squibb.

Dati dello studio AVERT

AVERT è uno studio di Fase IIIb, con controllo attivo, su 351 pazienti adulti con sintomi di Artrite Reumatoide da meno di due anni, positivi per gli anticorpi anti-CCP, con un DAS28-PCR >3,2 e naïve al trattamento con MTX e farmaci biologici. I pazienti sono stati randomizzati a 12 mesi di trattamento settimanale in uno di tre gruppi: abatacept 125 mg sottocute più MTX; abatacept 125 mg sottocute in monoterapia; MTX in monoterapia. I partecipanti che hanno ottenuto un punteggio DAS28-PCR <3,2 (ovvero una bassa attività di malattia) dopo la fase di trattamento di 12 mesi sono potuti entrare in un periodo di sospensione di ulteriori 12 mesi, durante il quale tutto il trattamento, abatacept, MTX e steroidi, è stato sospeso. Gli endpoint co-primari consistevano nel confronto tra il tasso di pazienti con DAS28-PCR <2,6 (definito come remissione della malattia durante lo studio) al mese 12 e ai mesi 12 e 18 con la terapia di combinazione rispetto al solo MTX.

A 12 mesi, un numero significativamente maggiore di pazienti in terapia di combinazione con abatacept ha ottenuto la remissione DAS28 (60,9% per abatacept più MTX; 42,5%, per MTX in monoterapia).

Risultati simili a 12 mesi sono stati riscontrati con misure di efficacia più stringenti, inclusa la remissione booleana(37,0% abatacept più MTX; 22,4% MTX in monoterapia), la remissione CDAI (42% abatacept più MTX; 27,6% MTX in monoterapia) e la remissione SDAI (42% abatacept più MTX; 25% MTX in monoterapia). Benefici maggiori sono stati osservati con la terapia di combinazione rispetto al solo MTX sugli endpoint di risonanza magnetica, inclusi miglioramenti relativi a sinovite e osteite e una minore progressione del danno articolare. A 12 mesilavariazione media aggiustatarispetto al basale delpunteggio totale della sinoviteè risultata-2,35perabataceptpiù MTXrispetto a -0,68per il soloMTX; la variazionemedia aggiustatarispetto al basale delpunteggio totale dell’osteiteè risultata-2,58perabataceptpiù MTXrispetto a-0,68per il soloMTX; la variazionemedia aggiustatarispetto al basale nelpunteggio totale delle erosioniè risultata0,19perabataceptpiù MTXrispetto a1,52per il soloMTX.

In un braccio in monoterapia dello studio AVERT è stato riportato un numero di pazienti trattati con abatacept senza MTX che hanno ottenuto la remissione DAS a 12 mesi analogo rispetto ai pazienti trattati con MTX (42,5% vs. 45,2%, rispettivamente). Benché abatacept in monoterapia abbia dimostrato tassi di remissione DAS simili a quelli della monoterapia con MTX a 12 mesi, tali tassi sono risultati più elevati nella maggior parte degli altri momenti di valutazione.

Dopo 12 mesi, successivamente alla rapida sospensione di tutti i trattamenti per l’Artrite Reumatoide, comprendenti abatacept, MTX e steroidi, nei pazienti con DAS <3,2, il 79,4% dei pazienti ha ripreso la terapia a causa di un peggioramento dei sintomi della malattia. Tuttavia, un numero piccolo ma significativamente più elevato di pazienti trattati con la terapia di combinazione con abatacept è riuscito a mantenere una remissione in assenza di trattamento rispetto a quelli trattati con solo MTX fino al mese 18 (14,8% vs 7,8%, rispettivamente), 6 mesi dopo la sospensione del trattamento. Il tasso di remissione in assenza di trattamento è stato del 12,4% con abatacept in monoterapia.

Abatacept in monoterapia o in combinazione con MTX, ha evidenziato un profilo di sicurezza comparabile con quello di MTX.In 12 mesi di trattamento, nel 6,7%, 12,1% e 7,8% dei pazienti trattati con abatacept più MTX, abatacept in monoterapia ed MTX in monoterapia, rispettivamente, è stato riportato un evento avverso serio che nel 1,7%, 4,3% e 2,6% dei casi ha portato all’interruzione del trattamento. Infezioni serie si sono sviluppate nello 0,8% dei pazienti del braccio in combinazione e nel 3,4% del braccio abatacept in monoterapia. In nessuno dei pazienti del braccio MTX in monoterapia si è avuta un’infezione seria.

L’artrite reumatoide

L’artrite reumatoide (AR) è una patologia sistemica, cronica, autoimmune caratterizzata da infiammazione del rivestimento delle articolazioni (o sinovia), che provoca danni articolari con dolore cronico, rigidità, gonfiore e affaticamento. L’AR limita la mobilità delle persone che ne sono affette e riduce la funzionalità articolare. Le donne sono maggiormente colpite da questa patologia rispetto agli uomini e rappresentano il 75% delle diagnosi di artrite reumatoide.

Abatacept

Abatacept in combinazione con metotressato è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide attiva da moderata a grave in pazienti adulti che hanno avuto una risposta insufficiente alla precedente terapia con uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARDs) incluso metotressato (MTX) o un inibitore del Fattore di Necrosi Tumorale (TNF)-alfa.

Sono stati dimostrati un’inibizione della progressione del danno articolare ed un miglioramento della funzione fisica durante il trattamento di combinazione con abatacept e metotressato.

La terapia concomitante di abatacept con un inibitore del TNF non è raccomandata.

Non ci sono evidenze sufficienti per valutare la sicurezza e l’efficacia di abatacept in combinazione con anakinra e rituximab.

Analisi farmacocinetiche sulla popolazione non hanno rilevato alcun effetto di metotressato, FANS e corticosteroidi sulla clearance di abatacept. Non sono stati identificati problemi di sicurezza maggiori con l’uso di abatacept in combinazione con sulfasalazina, idrossiclorochina, o leflunomide.

Il trattamento con abatacept deve essere iniziato e seguito da un medico specialista con esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell’AR.

Abatacept è disponibile in Italia per il trattamento dell’artrite reumatoide dal 2007.

Abatacept è un medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa.

 Artrite idiopatica giovanile poliarticolare

Abatacept per via endovenosa in combinazione con metotressato è indicato per il trattamento dell’artrite idiopatica giovanile poliarticolare (juvenile idiopathic arthritis, JIA) da moderata a grave in pazienti pediatrici dai 6 anni di età ed oltre che hanno avuto una risposta insufficiente agli altri DMARDs, incluso almeno un inibitore del TNF.

 Informazioni importati sulla sicurezza di abatacept

Infezioni

Sono state riportate infezioni gravi, incluse sepsi e polmonite, con l’uso di abatacept. Alcune di queste infezioni hanno avuto esito fatale. Molte delle infezioni gravi si sono verificate in pazienti in concomitante terapia immunosoppressiva che, in aggiunta alla malattia di base, ha potuto ulteriormente predisporli alle infezioni. Il trattamento con abatacept non deve essere iniziato in pazienti con infezioni attive fino a quando le infezioni non sono sotto controllo. I medici devono prestare attenzione quando valutano l’uso di abatacept in pazienti con un’anamnesi di infezioni ricorrenti o con condizioni di base che possono predisporre i pazienti alle infezioni. I pazienti che sviluppano una nuova infezione mentre sono sottoposti al trattamento con abatacept devono essere attentamente monitorati. Se il paziente sviluppa un’infezione grave la somministrazione di abatacept deve essere interrotta.

Negli studi registrativi controllati con placebo non è stato osservato aumento della tubercolosi; tuttavia, tutti i pazienti abatacept sono stati sottoposti a screening per la tubercolosi. La sicurezza di abatacept in individui con tubercolosi latente non è nota. Sono stati riportati casi di tubercolosi in pazienti in trattamento con abatacept. I pazienti devono essere valutati per uno stato di tubercolosi latente prima di iniziare il trattamento con abatacept. Le Linee Guida mediche disponibili devono anche essere prese in considerazione.

Le terapie anti-reumatiche sono state associate con la riattivazione dell’epatite B. Pertanto, lo screening per l’epatite virale deve essere fatto prima di iniziare il trattamento con abatacept in accordo con le Linee Guida pubblicate.

La terapia con immunosoppressori come abatacept può essere associata a leucoencefalopatia multifocale progressiva (Progressive Multifocal Leukoencephalopathy-PML). Se durante la terapia con abatacept si verificano sintomi neurologici indicativi di PML, il trattamento con abatacept deve essere interrotto e devono essere adottate misure diagnostiche appropriate.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati

Gli eccipienti di abatacept per via sottocutanea sono:

• Saccarosio

• Polossamero

• Sodio diidrogeno fosfato monoidrato

• Sodio fosfato dibasico anidro

• Acqua per preparazioni iniettabili

Gli eccipienti di abatacept per via endovenosa sono:

• Maltosio

• Sodio diidrogeno fosfato monoidrato

• Sodio cloruro

Neoplasie

In studi clinici controllati con placebo le frequenze di neoplasie nei pazienti trattati con abatacept e in quelli trattati con placebo sono state rispettivamente dell’1,4% e dell’1,1%. Pazienti con neoplasie note non erano stati inclusi in questi studi clinici. In studi di carcinogenicità nei topi è stato riportato un aumento di linfomi e tumori mammari. La rilevanza clinica di tale osservazione non è nota. Il ruolo potenziale di abatacept nello sviluppo di neoplasie, incluso il linfoma, nell’uomo non è noto. Sono stati riportati casi di tumore cutaneo non-melanoma in pazienti in trattamento con abatacept. Un esame periodico della cute è raccomandato per tutti i pazienti, in particolare per quelli con fattori di rischio per tumore cutaneo.

Vaccinazioni

I pazienti in trattamento con abatacept possono ricevere vaccinazioni concomitanti, ad eccezione dei vaccini vivi. I vaccini vivi non devono essere somministrati contemporaneamente ad abatacept o entro tre mesi dalla sua interruzione. I prodotti medicinali che agiscono sul sistema immunitario, incluso abatacept, possono attenuare l’efficacia di alcune immunizzazioni.

Nei pazienti affetti da artrite idiopatica giovanile poliarticolare, prima di iniziare la terapia con abatacept per via endovenosa, si raccomanda di attuare il programma di vaccinazioni previsto dalle linee guida in vigore sulle vaccinazioni.

Esame dei livelli di glucosio nel sangue

Prodotti medicinali parenterali che contengono maltosio possono interferire con la lettura dei sistemi di monitoraggio del glucosio nel sangue che usano strisce reattive con glucosio deidrogenasi pirrolochinolinchinone (GDH-PQQ). Il sistema di monitoraggio del glucosio basato su GDH-PQQ può reagire con il maltosio presente in abatacept per via endovenosa, riportando falsi risultati di aumento di glucosio nel sangue il giorno dell’infusione. Quando ricevono abatacept per via endovenosa, i pazienti che richiedono il monitoraggio del glucosio nel sangue devono essere avvisati di utilizzare metodi che non reagiscono con il maltosio, come quelli basati sul glucosio deidrogenasi nicotin adenin dinucleotide (GDH-NAD), glucosio ossidasi o i metodi del glucosio esochinasi.

Reazioni avverse in pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica (MPOC)

Nello Studio IV del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto vi erano 37 pazienti con MPOC trattati con abatacept e 17 trattati con placebo. I pazienti con MPOC trattati con abatacept hanno sviluppato reazioni avverse più frequentemente di quelli trattatti con placebo (51,4% vs. 47,1%, rispettivamente). Alterazioni respiratorie sono state riportate più frequentemente in pazienti trattati con abatacept che in pazienti trattati con placebo (10,8% vs 5,9%, rispettivamente); queste includevano riacutizzazione di MPOC, e dispnea. Una percentuale maggiore di pazienti con MPOC trattati con abatacept rispetto ai pazienti trattati con placebo, ha sviluppato una reazione avversa grave (5,4% vs 0%), incluso riacutizzazione di MPOC (1 paziente su 37 [2,7%]) e bronchite (1 paziente su 37 [2,7%]).

Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza e donne in età fertile

Non ci sono dati sufficienti sull’uso di abatacept nelle donne in stato di gravidanza. In studi pre-clinici sullo sviluppo embrio-fetale non sono stati osservati effetti indesiderati a dosi fino a 29 volte maggiori rispetto alla dose umana di 10 mg/kg in base all’AUC. In uno studio sui ratti sullo sviluppo pre- e post-natale sono state osservate limitate modifiche della funzione immunitaria ad una dose 11 volte maggiore rispetto alla dose umana di 10 mg/kg. In base all’AUC abatacept non deve essere usato nelle donne in stato di gravidanza se non strettamente necessario. Donne potenzialmente in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con abatacept e fino a 14 settimane dopo l’ultima dose di abatacept.

Allattamento

È stato dimostrato che abatacept è presente nel latte del ratto. Non è noto se abatacept viene escreto nel latte umano. Le donne devono interrompere l’allattamento durante il trattamento con abatacept e fino a 14 settimane dopo l’ultima dose di abatacept.

Fertilità

Non sono stati condotti studi specifici sul potenziale effetto di abatacept sulla fertilità umana. Nei ratti, abatacept non ha avuto effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Abatacept per via endovenosa è stato studiato in pazienti con artrite reumatoide attiva in studi clinici controllati con placebo (2.111 pazienti con abatacept, 1.099 con placebo).

Negli studi clinici controllati con placebo condotti con abatacept per via endovenosa, sono state riportate reazioni avverse (ARs) nel 51,8% dei pazienti trattati con abatacept e nel 46,4% dei pazienti trattati con placebo. Le reazioni avverse riportate più frequentemente (≥ 5%) tra i pazienti trattati con abatacept sono state il mal di testa, la nausea e le infezioni delle alte vie respiratorie. La percentuale di pazienti che ha interrotto il trattamento a causa di ARs è stata del 3,3% per i pazienti trattati con abatacept e del 2,0% per i pazienti trattati con placebo.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia della somministrazione sottocutanea di abatacept nei bambini di età inferiore ai 18 anni non è stata stabilita. Non ci sono dati disponibili.

La sicurezza e l’efficacia della somministrazione endovenosa di abatacept è stata studiata nei bambini. I dati al momento disponibili sono riportati nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di abatacept 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione.